水浴式滅菌柜的工作原理及其驗證

在許多的藥品生產(chǎn)中，為了保證藥品的質(zhì)量一般都需要進(jìn)行滅菌，如大輸液、水針劑、口服液等，甚至在固體制劑原料中的中藥材都需要通過(guò)滅菌來(lái)保證其藥品質(zhì)量，可見(jiàn)滅菌是藥品生產(chǎn)中非常重要的一個(gè)環(huán)節。而滅菌方法可以分為物理滅菌法和化學(xué)滅菌法、無(wú)菌操作法，如表1所示。

根據滅菌對象的不同應選擇適當的滅菌方法，而在制藥工業(yè)中普遍選用物理滅菌法，其中最常使用的滅菌方法是干熱滅菌法和濕熱滅菌法。此次，關(guān)注重點(diǎn)是用于液體制劑滅菌的水浴式滅菌柜（下簡(jiǎn)稱(chēng)為滅菌柜），它是一種采用濕熱滅菌法的典型制藥滅菌設備，在液體制劑生產(chǎn)企業(yè)中被廣泛使用，現就其工作原理與驗證加以簡(jiǎn)要探討。
1、滅菌柜的結構與工作原理
1.1 滅菌柜結構
滅菌柜的結構主要為腔體（柜內受壓）、布水器（噴琳循環(huán)水）、進(jìn)出料門(mén)（壓縮空氣密封與電機傳動(dòng)）、熱交換器（工業(yè)蒸汽與RO水作熱源）、循環(huán)水泵（柜內的RO水的循環(huán)）等。而滅菌柜作為壓力容器，還必須有安全附件，本滅菌柜包括壓力連鎖裝置、溫度連鎖裝置（只有柜內沒(méi)有相對壓力和溫度達到要求時(shí)才能開(kāi)門(mén)）、柜內安全閥（當柜內壓過(guò)大時(shí)排空泄壓）、手動(dòng)排水（排氣）閥門(mén)（異常情況下排放柜內的水和空氣）等。
1.2 滅菌柜工作原理
滅菌柜的基本管路如圖1所示，其工作過(guò)程為：
（1）注水階段：將要滅菌的藥品按一定的擺放方式放置于滅菌柜內，關(guān)好密封門(mén)，然后往柜內注入RO水。
（2）快速升溫階段：當RO水到達一定的高度時(shí)，關(guān)閉RO水的閥門(mén)，啟動(dòng)循環(huán)水泵，同時(shí)開(kāi)啟大、小蒸汽閥門(mén)，通過(guò)熱交換器加熱柜內循環(huán)的RO水。
（3）滅菌階段：當循環(huán)水的溫度到達工藝設定溫度(如100℃)后，通過(guò)間隔開(kāi)啟小蒸汽閥門(mén)來(lái)控制柜體內維持在滅菌溫度。停留在此階段的時(shí)間即為通常工藝要求所說(shuō)的滅菌時(shí)間。
（4）在完成滅菌階段后，關(guān)閉所有蒸汽閥門(mén)，開(kāi)啟相應閥門(mén)給柜體內泄壓。
（5）開(kāi)啟相應閥門(mén)對柜內半成品進(jìn)行兩次清洗。
（6）直至柜內相對壓為零，循環(huán)水排放完畢，藥品溫度低于30℃后方可開(kāi)啟柜門(mén)。
總結滅菌柜的整個(gè)工作過(guò)程，可將其分為：
（1）注水階段；
（2）升溫階段；
（3）滅菌階段；
（4）降溫泄壓階段；
（5）清洗階段。
整個(gè)滅菌過(guò)程要保證柜內壓力符合生產(chǎn)工藝要求。

1.3 滅菌柜控制要點(diǎn)
本滅菌柜控制系統是采用PLC+PC的方式。柜內分布兩個(gè)溫度探頭，用以檢測柜內的實(shí)時(shí)溫度；柜外的上下各分布一個(gè)溫度探頭，均為程序控制溫度探頭。各溫度檢測、柜內壓檢測以及液位檢測等的信號狀態(tài)通過(guò)信號輸送電纜輸送到PLC，PLC根據各輸入端的信號判斷現在所處的階段，按程序分別對各工藝管道閥門(mén)和各執行機構發(fā)出執行指令進(jìn)行控制。本設備也可進(jìn)行全程手動(dòng)控制，并附有許多安全保護的互鎖程序，以免不當操作引起事故。
在日常的生產(chǎn)當中，還應定期對布水板進(jìn)行清洗、保養和對框門(mén)及密封條進(jìn)行潤滑，檢查換熱器是否有漏水等現象，校驗溫度探頭和安全閥，檢查各閥門(mén)是否靈敏，電機工作是否正常等。以保證設備能夠正常運行和安全生產(chǎn)。
2、滅菌柜的驗證 2.1 評價(jià)標準和驗證內容
在1992年版世界衛生組織的《規范》第17章，提到對液體制劑的驗證要求：
（1）17.32條：所有設備如滅菌柜、空氣過(guò)濾系統、水處理系統（包括蒸餾水機）均應按計劃進(jìn)行驗證、維護和監控。
（2）17.55條：任何滅菌方法在正式采用前，該方法對產(chǎn)品的適用性以及每一裝載方式下被滅菌品的所有部位是否達到規定滅菌要求都應經(jīng)過(guò)驗證。應定期進(jìn)行再驗證，每當設備有重大改變時(shí)，也須進(jìn)行再驗證。
而在98版《藥品GMP檢查指南》中：
（1）3102條：滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應，是否具有自動(dòng)監測及記錄裝置。 （2）5703條：關(guān)鍵設備及無(wú)菌藥品的驗證內容是否包括滅菌設備、藥液濾過(guò)及灌裝（分裝）系統。由上可見(jiàn)，滅菌工序對于注射劑生產(chǎn)的重要作用以及藥政部門(mén)對滅菌柜驗證的重視。而對于滅菌柜的驗證，美國 FDA和歐盟藥品衛生組織對于不同的滅菌柜有具體的指引和要求，我國在這方面只有2002年版的《藥品驗證指南》液體制劑章節中給出對于滅菌柜驗證的例子，同時(shí)2005版的《藥典》中關(guān)于滅菌法部分也給出更詳細的要求?，F在大多是參照它來(lái)制定評價(jià)標準的，現參考指南的例子把整個(gè)滅菌柜驗證簡(jiǎn)單歸納為以下幾個(gè)方面： （1）預確認，對滅菌柜的基本功能是否達到公司的要求進(jìn)行確認。
（2）安裝確認，包括文件確認、圖紙檢查、主要機械部件檢查、安全系統檢查、公用管道連接檢查、儀器儀表檢查和校正、控制系統硬件部分檢查、控制系統軟件功能實(shí)現檢查、備件備品的檢查等。
（3）運行確認，包括功能測試和基本性能參數的確認，以及對上述安裝確認內容的運行時(shí)動(dòng)態(tài)確認，同時(shí)根據實(shí)際情況修訂操作規程和對操作人員進(jìn)行實(shí)操培訓。
（4）性能確認，包括驗證儀器的校驗、空載熱分布、滿(mǎn)載熱分布及滿(mǎn)載熱穿透的試驗。其中，主要的衡量標準是滅菌階段冷點(diǎn)和平均溫度之差小于0.5℃和最終F0值>8。
2.2 滅菌柜驗證操作過(guò)程 關(guān)于預確認和安裝與運行確認的內容在此省略，因為這和其他制藥設備驗證的基本準則是一樣的。另需注意的是關(guān)于滅菌柜的安全部分和控制部分的確認，因為滅菌柜是壓力容器，安全防護的措施和設置是必不可少的，這些措施既有機械方面的也應有電器和控制系統方面的，而滅菌效果如何則取決于控制程序和探頭的精度等因素，因此要把握重點(diǎn)。在完成了以上的三種確認以后，就進(jìn)入性能確認。
（1）驗證用的儀器，主要由三部分組成：高精度的測溫探頭、用微機制成的測溫和傳送集成系統以及便攜帶式計算機。
（2）使用前應首先對上述驗證用儀器進(jìn)行校正。
（3）校正完即可按照布點(diǎn)圖進(jìn)行布點(diǎn)。
1）空載熱分布是指柜內不放任何半成品，只放空的滅菌架進(jìn)入腔體；
2）滿(mǎn)載熱分布是指按最大裝載量把玻璃瓶放滿(mǎn)滅菌架中，然后探頭是放于瓶外去測溫，看瓶外的溫度變化；
3）滿(mǎn)載熱穿透的玻璃瓶放置方法和跟滿(mǎn)載熱分布一樣，只是溫度檢測探頭的位置不一樣，滿(mǎn)載熱穿透是把探頭放置于盛滿(mǎn)藥液或水的瓶子中緊固，用于探測瓶?jì)葴囟取?br /> 以上每個(gè)階段都需要進(jìn)行至少連續運行三次。在此需要注意的是不同的規格都需要按最大裝載量去放置，而且要按正常滅菌的程序進(jìn)行滅菌，否則便失去驗證的意義。